Comment je traite
un cancer de la prostate hormono-résistant ?
S.KHOURY

 Les références du Comité
de Formation Continue
de l'AFU

Définition
Traitement hormonal de deuxième ligne
Traitements alternatifs en dehors de l'hormonothérapie
Options thérapeutiques
logique du traitement
base de la stratégie thérapeutique
Conduite face à l'obstruction urologique
Obstruction du col de la vessie
Obstruction urétérale
Conduite face aux métastases hormono-résistantes
Métastases osseuses symptomatiques localisées
Métastases symptomatiques disséminées
cas particuliers
Compression médullaire
Traitement orthopédique

Bibliographie

DEFINITION

Bien que la majorité des patients (70%) ayant un cancer de la prostate répondent objectivement et/ou subjectivement à l'hormonothérapie, un phénomène d'échappement se produit en moyenne au bout de 2 à 3 ans.

L'hormonorésistance dans le stade T3 ou M+ se définit par la progression de la maladie alors que l'hormonothérapie avait été efficace initialement et que son effet s'épuise.
Il faut d'abord éliminer une mauvaise observance du traitement (qui n'est pas exceptionnelle chez ces hommes âgés), comme cause principale d'échec. Si nécessaire ceci peut être vérifié par le taux de testostérone qui doit être au niveau de castration.
Cet échappement résulte de la sélection de clones hormono-résistants qui préexistaient à l'hormonothérapie ou qui sont apparus au cours de celle-ci.

Quelle est la définition de la progression?
Classiquement, la définition de l'échec du traitement initial et de la progression était basée sur des critères cliniques. Maintenant que l'on a montré que le PSA est un bon marqueur de la progression tumorale, nous devons considérer que le traitement initial est un échec des que le PSA commence à s'élever de nouveau. Ces anomalies biologiques précèdent la progression clinique de plu-sieurs mois.

TRAITEMENT HORMONAL DE DEUXIEME LIGNE

1.Quand doit-on envisager un traitement hormonal de deuxième ligne?


Un traitement hormonal alternatif doit être envisagé quand le taux de PSA commence à s'élever, quand il apparaît de nouveaux foyers d'hyperfixation sur la scintigraphie osseuse et bien entendu lorsque le patient redevient symptomatique. Plus l'on attend, moins le traitement hormonal de deuxième ligne sera efficace.

2.Lorsqu'un cancer résiste à un traitement hormonal de première ligne, peut-il encore répondre à une autre thérapeutique hormonale?

Il n'existe pas à l'heure actuelle de règle générale concernant l'hormonothérapie de deuxième ligne. Les différents auteurs ayant employé des paramètres et des critères différents d'un groupe a l'autre pour évaluer la réponse, la comparaison des différents régimes thérapeutiques est bien difficile. Nous savons déjà que dans ces cas notre capacité à prolonger la survie est limitée. Le traitement de deuxième ligne a donc surtout pour objectif d'améliorer la qualité de vie, plutôt qu'à augmenter la durée de la survie, prenant en considération les attentes et les désirs particuliers de chaque patient. Le choix de l'hormonothérapie de deuxième ligne est déterminé par des facteurs dépendant du patient, de la tumeur et de la thérapeutique hormonale initiale. En pratique, nous sommes confrontés à deux situations principales:

a) Un cancer résistant à la castration, par exemple, peut-il répondre aux œstrogènes et vice et versa?
Quand un patient a été castré et qu'il récidive, une réponse subjective peut être observée dans certains cas par l'emploi d'œstrogènes à haute dose. Si le patient recevait déjà des œstrogènes, il est exceptionnel que la castration induise une rémission.

b) Un cancer résistant à la castration chirurgicale ou chimique (œstrogènes ou analogues de la LHRH) peut-il encore répondre aux anti-androgènes?
Malgré les résultats contradictoires apportés dans la littérature, l'expérience quotidienne montre que les anti-androgènes ne sont pas actifs en présence d'une résistance à l'hormonothérapie standard.

3.Existe-t-il d'autres modalités d'hormonothérapie efficaces?

De nouveaux traitements hormonaux ont été développés récemment (kétoconazole ...), les résultats ont été décevant, en particulier à cause des effets indésirables.

4.En cas d'échappement hormonal véritable, doit-on arrêter le traitement hormonal?

La réponse est qu'il ne faut pas arrêter ce traitement, car au sein d'une tumeur hormono-résistante existent encore des cellules hormono-dépendantes. Ceci pourrait être mis en évidence par la poussée évolutive qu'entraînerait l'administration de testostérone chez ces patients.
Toutefois l'intérêt de l'arrêt des anti-androgènes périphériques lorsqu'ils ont été prescrits dans le cadre du blocage androgénique complet est en cours d'évaluation.

TRAITEMENTS ALTERNATIFS EN DEHORS DE L'HORMONOTHERAPIE

1.Quelles sont les options thérapeutiques après un échec authentique de l'hormonothérapie?

A ce stade, le traitement devient très difficile et les résultats mauvais. Les alternatives possibles sont la chimio-thérapie et la radiothérapie.

2. Logique du traitement

a) Caractéristiques des cas d'hormono-résistance.

Le stade d'hormono-résistance est le stade le plus avancé du cancer de la prostate.
La survie moyenne est en général inférieure à un an.
Il n'y pas de traitement curatif à ce stade.

b) Caractéristiques cliniques à la présentation A ce stade, le patient présente soit:

des symptômes urinaires obstructifs dus à la progression locale de la tumeur : dysurie, infection, hydronéphrose, etc.
ou des symptômes dus aux métastases (en particulier osseuses) sous forme de douleurs ostéo-articulaires, de détérioration de l'état général et d'une baisse de l'indice de performance.
ou une combinaison de ces deux manifestations.

c) Base de la stratégie thérapeutique

Comme le traitement ne peut être à ce stade que purement palliatif, il est essentiel de:
Commencer par le traitement le moins toxique et le mieux supporté.
Suivre un protocole progressif en rapport avec les symptômes du patient et son état général, en se souvenant bien que la survie n'est pas le seul objectif mais que la qualité de la vie est au moins aussi importante.

Dans la conduite pratique devant ce patient, il est important de dissocier les approches thérapeutiques adoptées dans le contexte d'un protocole de recherche, dont l'efficacité reste à démontrer, et les traitements dont l'efficacité a été prouvée. Seules ces dernières modalités doivent être envisagées quand on traite un patient donné isolément, en l'absence de tout protocole de recherche thérapeutique.

Comme ce traitement est symptomatique par nature, il est différent suivant qu'il est destiné à traiter des symptômes urinaires obstructifs ou des symptômes secondaires à des métastases.

CONDUITE FACE A L'OBSTRUCTION UROLOGIQUE

1 Indications devant une obstruction du col de la vessie.

a) Si l'obstruction est sévère

Résection endoscopique de prostate

L'objectif de la résection endoscopique de prostate est de lever mécaniquement l'obstruction liée à la tumeur prostatique.

La résection doit-elle réaliser un simple tunnel ou faut-il enlever la tumeur aussi largement que possible ?

Une étude récente a montré qu'il est préférable de réséquer aussi largement que possible car le risque d'incontinence ne semble pas en être augmenté de façon appréciable.
Ceci évite les récidives précoces qui sont assez fréquentes lorsque l'on crée un simple tunnel. Toutefois, dans les deux cas, le risque d'incontinence postopératoire n'est pas négligeable (3-4%).

Cette résection trans-uréthrale doit-elle être associée à une radiothérapie ou une chimiothérapie palliative pour éviter une récidive rapide de l'obstruction?

La valeur de ce traitement n'a pas été démontrée. Chez 30 à 40% des patients, néanmoins, la radiothérapie semble retarder la récidive de l'obstruction (Bagshaw).
Les patients ayant une sonde uréthrale ne doivent pas être irradiés.
Si le patient présente des signes d'obstruction, il vaut mieux réaliser une résection trans-uréthrale en premier, si cela est possible. Sinon il faut mettre en place un cathéter sus-pubien avant la radiothérapie.

b) Si l'obstruction est modérée

Le phosphate d'estramustine

Ce traitement améliore au plan symptomatique un tiers des patients avec une durée moyenne d'efficacité de 4 mois.
L'avantage de ce traitement est qu'il peut être prescrit en externe, et n'est associé à aucune toxicité majeure.
Ces résultats sont certainement modestes, mais il faut se souvenir qu'au moment où le patient est devenu hormono-résistant, les modalités thérapeutiques disponibles sont extrêmement limitées et, ce qui est très important, comportent toutes des effets indésirables qui dans quelques cas sont sévères.
Si aucun résultat n'est obtenu avec le phosphate d'estramustine après 3 ou 4 semaines, ou si le patient y devient résistant après une phase initiale de réponse, nous réalisons une résection trans-uréthrale.

2.Indications devant une obstruction urétérale

Que peut-on faire quand le patient se présente avec une anurie?

L'anurie est généralement due à l'obstruction des uretères par invasion du trigone par la tumeur. Dans certains cas, elle peut être due à une compression extrinsèque des uretères lombaires par des ganglions para-aortiques augmentés de volume et il n'est pas rare qu'elle soit due à des causes non néoplasiques (obstruction d'un rein unique fonctionnel par des calculs d'acide urique,...).

La première chose à faire est de traiter les désordres hydroélectrolytiques et d'administrer des doses élevées de cortisone (200 mg d'hydrocortisone 2 fois par jour).

Une néphrostomie percutanée est mise en place.

L'étape suivante est l'insertion antégrade ou rétrograde de sondes double J.

Dans beaucoup de cas cela est impossible à cause des anomalies néoplasiques du trigone.
Il faut alors réaliser une résection profonde du trigone et ensuite réaliser l'insertion des sondes double J par voie antégrade ou rétrograde selon le cas.
Lorsque la liberté des uretères ne peut être assurée, on peut soit laisser la néphrostomie en place (espérance de vie courte) ou réaliser une urétérostomie cutanée bilatérale (espérance de vie longue).

CONDUITE FACE AUX METASTASES HORMONORESISTANTES

En pratique, ces patients souffrent de métastases osseuses (les autres métastases surviennent beaucoup plus tard dans la maladie et ont souvent moins d'importance clinique).
Nous ne discuterons pas des métastases non douloureuses qui ne demandent pas de traitement particulier autre que celui de la tumeur primitive. Néanmoins, il faut surveiller le rachis et les hanches pour prévenir la survenue de fractures pathologiques.
Dans le cas de métastases osseuses douloureuses, le traitement est différent selon qu'il s'agit de métastases localisées ou disséminées. La réponse thérapeutique est évaluée en déterminant la quantité et la nature des analgésiques requis par le patient et son indice de performance (Karnofsky, WHO).

1. Métastases symptomatiques localisées

Dans le cas de métastases symptomatiques localisées avec une douleur directement reliée à la lésion, le meilleur traitement reste la radiothérapie locale sur le site de la métastase.
Cette radiothérapie doit être à faible dose. Elle peut soulager la douleur dans 80% des cas. Cette analgésie dure plusieurs mois en général et même plus d'une année chez 60 % des répondeurs qui survivent au-delà de cette période. Lorsqu'il apparaît une récidive de la douleur, une nouvelle irradiation est en général inefficace.
Lorsqu'une métastase localisée ne répond pas à la radiothérapie, le traitement est le même que celui des lésions disséminées.

2.Métastases symptomatiques disséminées

En présence de métastases symptomatiques disséminées, lorsque la douleur n'est pas associée à une lésion précise, le traitement doit suivre un protocole en étapes.

a) Nous mettons d'abord le patient sous traitement analgésique non spécifique (les anti-inflammatoires sont particulièrement efficaces).
Le phosphate d'estramustine est alors donné (4 capsules par jour pendant 3 semaines à un mois). 1 patient sur 3 obtient une rémission significative de la douleur (lui permettant de supprimer ou de diminuer grandement les analgésiques) pendant une période moyenne de 3 à 4 mois.
Si le patient ne répond pas ou ne répond plus au phosphate d'estramustine, une chimiothérapie classique doit être prescrite.

b) Chimiothérapie

Aucun des agents employés n'est particulièrement actif. Le taux de réponses objectives est d'environ 10%. En conséquence, il faut employer les drogues les mieux tolérées.

Différents essais cliniques ont également montré qu'il n'y a pas d'avantage à combiner plusieurs drogues entre elles, car la toxicité est accrue mais l'activité ne l'est pas.

Nous avons continué à employer le cyclophosphamide en perfusion à la dose de 500 mg par jour en cycle mensuel de 3 à 4 jours selon l'état général. Ce traitement aboutit à une amélioration substantielle de la douleur dans 30% des cas, mais malheureusement, cet effet ne dure en moyenne que 3 à 4 mois.

La vincristine et le phosphate d'estramustine donnés ensemble semblent avoir des résultats meilleurs que chacune des deux drogues données séparément (H. Scher).

La perfusion de hautes doses de tétrasodium de fosfestérol (1,5 g par jour) donne aussi des résultats appréciables sur la douleur.

c) Rôle de la radiothérapie

L'action de la radiothérapie, qui est un traitement local, est limitée dans le cas de lésions disséminées et lorsque l'origine de la douleur est difficile à déterminer.
L'irradiation de larges champs a été tentée et a donné à l'occasion des résultats quand la région responsable de la douleur était incluse dans le champ d'irradiation.
Certains auteurs ont proposé une irradiation hémi-corporelle, particulièrement sur la moitié inférieure du corps, qui est le site le plus habituel de la douleur. Les patients traités par cette modalité sont généralement au stade terminal de leur maladie. L'analgésie a été obtenue ainsi dans un nombre important de cas, mais il est difficile d'en apprécier la durée, car ces patients sont souvent morts peu de temps après l'irradiation, probablement à cause de leur altération déjà profonde de l'état général à ce stade.

d) Les isotopes tels que le phosphore ou le strontium -89 sont-ils indiqués dans le traitement des douleurs liées aux métastases osseuses?

Certains isotopes radioactifs tels que le phosphore ou le strontium -89 ont une affinité particulière sur les os et principalement sur les métastases osseuses en raison du comportement similaire avec le calcium.

L'emploi de phosphore radioactif a été abandonné parce qu'il donne une irradiation gamma très pénétrante qui entraîne une sclérose des vaisseaux et de la moelle osseuse responsable d'aplasie médullaire.

Plus récemment le strontium radioactif (Métastron ®), qui émet une irradiation bêta a été employé grâce a la faible pénétration tissulaire (quelques millimètres), un isolement du patient n'est pas nécessaire.
Des résultats intéressants ont été publiés dans la littérature.
ROBINSON et al. (1989) [1] ont évalué l'efficacité du Métastron ® chez 137 patients avec un cancer de la prostate métastatique. 80% des patients ont montré une diminution plus ou moins modérée de la douleur, dont 10% une disparition totale de ces douleurs. Après 3 mois, on obtient 75% de réduction de la douleur (22% de réponse complète). La réponse est obtenue en moyenne sous 10 à 20 jours après l'administration ; l'effet persiste en moyenne 6 mois après une seule injection, en raison de la demi-vie biologique longue du Strontium -89 (50,5 jours) (LMNG et al., 1991) [2].
Les résultats obtenus (77%) de réponse) sont identiques si les patients ont été traités au préalable par une radiothérapie locale ou hémi-corporelle (Mc EWAN, 1990) [3].
Une étude randomisée contre placebo (PORTER, 1993) [4] a également montré que Métastron ® utilisé en adjuvant à une radiothérapie locale chez des patients avec un cancer de la prostate hormono-résistant réduisait la progression de la maladie tout en améliorant de façon significative la qualité de vie et permettait une réduction significative de la prise d'analgésiques.
KIRK (1991) [5] a montré que Métastron® était au moins aussi efficace que la radiothérapie conventionnelle (locale et hémi-corporelle) et pouvait retarder ou empêcher le développement de nouveaux sites de douleur.
La tolérance du produit est bonne (diminution transitoire d'environ 30% des globules blanches et plaquettes), l'hospitalisation n'étant pas nécessaire pour l'administration.
D'autres isotopes tel que le samorium sont actuellement à l'étude.

e) Que reste-t-il à ce stade, une fois que toutes les modalités semi spécifiques ont été essayées?

Il reste les analgésiques non spécifiques qui ont fait des progrès considérables ces dernières années. Le traitement des patients ayant un cancer de la prostate avancé demande l'emploi simultané de fortes doses de morphine et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, puis de corticostéroïdes.
Des traitements de 3 à 4 semaines de calcitonine sont très utiles.
Les agents anti-hypercalcémiques, le chlordronate et le pamidronate, sont d'excellents analgésiques dans les douleurs osseuses disséminées.
Le traitement est commencé par voie intraveineuse pendant 3 ou 4 jours et poursuivi par voie orale autant qu'il est utile. Ces drogues n'ont pas d'effet hypocalcémiant lorsque la calcémie est normale.

Du fait de ces progrès, la douleur peut être contrôlée dans la majorité des cas. Quand le patient atteint ce stade, le rôle du médecin est d'éviter au maximum au patient de souffrir et de l'aider à garder une certaine dignité. C'est la première priorité.

CAS PARTICULIERS

1. Compression médullaire

Le traitement de la compression médullaire secondaire à un cancer de la prostate ne peut être que palliatif.

Prévenir la survenue de cette complication doit être le souci principal.
Lorsqu'elle se produit néanmoins, l'objectif est d'obtenir la régression des manifestations neurologiques, de soulager la douleur et d'améliorer la qualité de la vie. Les corticostéroïdes à forte dose doivent être prescrits immédiatement, ainsi que l'hormonothérapie chez les patients qui n'en ont pas encore reçu.

a) Les patients pouvant marcher et les patients ayant une parésie modérée semblent répondre au mieux à la radiothérapie seule.
Par contre il faut proposer une décompression chirurgicale d'urgence aux patients qui ont une espérance de vie de plus de 6 mois et dont le déficit neurologique progresse en cours de radiothérapie, qui ont déjà bénéficié d'une irradiation sur le site causant la compression actuelle ou qui ont une instabilité rachidienne demandant à être stabilisée orthopédiquement.

b) Les patients paraplégiques ou ayant une parésie sévère ou une détérioration neurologique récente doivent bénéficier d'une décompression chirurgicale d'urgence s'ils sont considérés comme opérables. Ils doivent de toutes façons être aussi irradiés en postopératoire.

2) Traitement orthopédique

Le traitement orthopédique est indiqué s'il y a:
une menace de fracture sur un os porteur (hanche, vertèbre...)
une fracture
Pour stabiliser le rachis, il faut mettre des plaques vissées postérieures dans les pédicules vertébraux. Ces opérations ne sont bien entendu envisagées que chez les patients ayant une espérance de vie suffisante, généralement 3 mois.

BIBLIOGRAPHIE

1. ROBINSON R.G., SPICER J.A., PRESTON D.F., WEGST A.V.,MARTIN N.L. : Treatment of metastatic bone pain with strontium-89; Nucl. Med. Biol., Vol 14, N03, p219-222, 1987.

2. LAING A.H., ACKERY D.M., BAYLY R.J., BUCHANAN R.B., LEWINGTON V.J., Mc Ewan A.J.B., MACLEOL> P.M., ZIVANOVIC M.A. : Strontium-89 chloide for pain palliation in prostatic skeletal malignancy. The British Journal of Radiology, 64, 816-822, 1991.

3. Mc EWAN A.J.B., PORTER A.T., VENNER P.M., AMYOT-TE G. : An evaluation of the Safety and efficacy of treatment with Strontium-89 in patients who have previously received wide field radiotherapy. Anti-body, Immunoconjugates and radio pharmaceuti-cals, volume 3, number 2, 1990.

4. PORTER A.T., Mc EWAN J.B., POWR J.E. AND AL Resuits of a randomized phase III trial to evaluate the efficacy of Strontium -89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer.

5. KIRK D., QUILTY P.M., RUSSELL J.M. AND AL. : A com-paraison of the clinical and economic effectivenees of metaston (Strontium-89) and conventional radio-therapy in metastatic prostatic cancer. Société Internationale d'Urologie, 22 nd Congrès, Sevilla, Spain, Nov. 1991.